TOXINA BOTULINICA NO TRATAMENTO DA DOR LOMBAR CRÔNICA

TOXINA BOTULINICA  NO TRATAMENTO DA DOR LOMBAR CRÔNICA
11/jul/2016

Miguel Archanjo Thezolin * Orlando Carlos Gomes Colhado**

RESUMO
Conhecida como uma das mais potentes toxinas bacterianas, a toxina botulínica (TxB), tem ação terapêutica eficaz no tratamento de algumas síndromes dolorosas. Entretanto, algumas de suas indicações ainda estão em fase de comprovação com relação a sua eficácia. O objetivo deste estudo foi revisar o histórico, propriedades farmacológicas e aplicações clinicas da TxB, quando empregada no tratamento da  dor lombar crônica.
A TxB é o produto da fermentação do Clostridium Botulinum, uma bactéria anaeróbia Gram-positiva. Comercialmente, as TxB existem nas formas A e B, agentes biológicos obtidos laboratorialmente. A TxB, uma neurotoxina que possui alta afinidade pelas sinapses colinérgicas, ocasiona bloqueio na liberação de acetilcolina pelo terminal nervoso, sem alterar a condução neural de sinais elétricos ou síntese e armazenamento de acetilcolina, além de enfraquecer seletivamente a musculatura dolorosa, interrompendo o ciclo espasmo-dor. Com relação à dor, varias publicações têm demonstrado a eficácia e segurança da TxB-A no tratamento da cefaleia tipo tensão, migrânea, dor lombar crônica e dor miofascial. 
A TxB-A é segura e bem tolerada em desordens dolorosas crônicas, onde regimes de farmacoterapia podem sabidamente provocar efeitos colaterais. Outra vantagem é a redução do uso de analgésicos e o tempo de ação de 3 a 4 meses por dose. Entretanto pesquisas futuras serão necessárias para se estabelecer a eficácia da TxB-A em desordens dolorosas crônicas.
 
Palavras-chave: lombalgia crônica, toxina botulínica, TxB 
 
 
1.INTRODUÇÃO
 
A toxina botulinica (TxB), uma das mais potentes toxinas bacterianas conhecidas, é o produto da fermentação do Clostridium botulinum, uma bactéria anaeróbia Gram-positiva em forma de esporo encontrada comumente no solo e em ambientes marinhos no mundo todo. É relativamente inócua, a menos que seja ingerida em grandes quantidades . É termolábil (para temperaturas acima de 80oC), mas os esporos são altamente resistentes ao calor, resistindo a temperaturas até de 100oC; ambos podem ser inativados em condições apropriadas. No trato gastrintestinal, quando ingerida, a TxB forma um complexo juntamente com outras proteínas e resiste à degradação enzimática, bem como à acidez gástrica .
A TxB-A foi introduzida primeiramente como tratamento para o estrabismo. No fim de 1960, Dr. Alan Scott buscou uma substância que poderia ser usada para enfraquecer os músculos oculares de pacientes portadores de estrabismo, como uma alternativa à cirurgia. Um colaborador da pesquisa providenciou uma série de substâncias para teste, uma das quais foi a TxB-A. Em 1978, Dr. Scott conduziu os primeiros testes com a TxB-A injetada em seres humanos para o tratamento de estrabismo (antes o Dr. Scott usou com sucesso a TxB-A em macacos) . Posteriormente sua indicação se estendeu para as distonias segmentares, tremores e outros movimentos anormais.
Após passados 25 anos, a TxB provou ser notavelmente bem sucedida em aliviar o espasmo, movimentos involuntários, posturas anormais e dores associadas a muitas desordens.  
A terapia com TxB proporcionou a possibilidade de controle de muitas condições neurológicas que requeriam terapias sistêmicas para evitar as conseqüências em longo prazo de espasticidades musculares e movimentos involuntários .
Menos entendida é a sua utilidade nas síndromes dolorosas não relacionadas a hiperatividade muscular. Porém, estudos recentes em animais sugerem outros mecanismos analgésicos para a TxB: efeitos antinflamatórios e inibição da neurotrasmissão mediada pelo glutamato, redução da sensibilização central diminuindo a aferência dos neurônios da medula espinhal, atenuação da liberação simpática e parassimpática, prevenção da liberação da substância P e possivelmente um efeito direto sobre neurônios da medula espinhal  .
Utiliza-se a unidade internacional (UI) para definir a potência biológica de todas as preparações de TxB, sendo uma UI a quantidade de TxB capaz de matar (em experimentos) a metade de uma população de ratos (DL50) .
 
2. MECANISMOS DE AÇÃO
 
Vários conceitos importantes sobre a base molecular da secreção de neurotransmissores vêm da análise da ação de uma série de toxinas biológicas produzida por uma fascinante variedade de organismos. Uma família de tais agentes é a das toxinas do Clostridium, responsáveis pelo botulismo e tétano .
O princípio ativo da TxB é um complexo protéico derivado do Clostridium botulinum.
A TxB é uma neurotoxina que possui uma alta afinidade pelas sinapses colinérgicas, ocasionando um bloqueio na liberação de acetilcolina desses terminais nervosos, sem, contudo, alterar a condução neural de sinais elétricos e/ou a síntese e armazenamento de acetilcolina . A injeção muscular de TxB, em dose e localização apropriadas, provoca desnervação química parcial e diminuição da contratura, sem ocasionar paralisia completa. Quando esse tecido é glandular tem-se o bloqueio da secreção.
A aplicação local intramuscular de uma diluição selecionada de TxB é seguida de uma difusão rápida no espaço intersticial, depositando-se, especificamente, nas terminações nervosas motoras dos músculos esqueléticos (placa neuromuscular).
A inibição da liberação de acetilcolina pela TxB ocorre em um processo de múltiplas etapas. Inicialmente, a TxB liga-se aos receptores de membrana pré-sináptica do terminal nervoso motor, de maneira irreversível. Essa especificidade ao sítio de ligação garante a TxB alta seletividade para sinapses colinérgicas. Esses receptores pré-sinápticos são responsáveis pela endocitose da neurotoxina para o terminal nervoso motor .
A ação clínica evidente é a fraqueza ou paralisia dose-dependente no músculo esquelético nas terminações nervosas motoras. O primeiro efeito na musculatura é sobre a função do neurônio motor alfa, responsáveis pela estimulação das fibras musculares propriamente ditas, mas a TxB pode afetar também os neurônios motores gama que inervam o fuso muscular. A inibição destes últimos resulta em uma diminuição do tônus muscular, devido a conseqüente diminuição do feedback aferente sobre o neurônio motor alfa, proveniente do fuso muscular ,  .
 
3. APLICAÇÕES CLÍNICAS
 
Em 1990, o NIH (National Institutes of Health) emitiu um consenso considerando o uso clínico da TxB :
- A TxB é segura e efetiva no tratamento de estrabismo* e no tratamento sintomático do blefaroespasmo essencial*, espasmo hemifacial, disfonia espasmódica do adutor, bruxismo, apertamento dentário, distonia mandibular, e distonia cervical* (*indicações atuais aprovadas pelo FDA; todas as outras são usadas ainda sem regulamentação definitiva pelo FDA (off label));
- A TxB é promissora para o tratamento de outras condições, entretanto estudos adicionais são necessários (ex: distonia focal e segmentar, incluindo distonia das mãos e membros, hipercontratilidade do esfíncter interno anal, dissinergia do detrussor [usualmente uma conseqüência de injúria da medula espinhal], espasticidades, disfonia espasmódica do abdutor, tremor vocal e gagueira);
- estudos clínicos adicionais são encorajados para elucidar muitas questões sem resposta sobre a TxB e seus usos terapêuticos .
Há 20 anos, a TxB-A tem sido usada para o tratamento de uma variedade de desordens caracterizadas patologicamente pelo aumento da contração (tônus) muscular. 
Correntes de pesquisa se esforçam em focar novas áreas para aplicação da TxB em terapias dolorosas específicas, particularmente em cefaléias primárias e síndrome dolorosa miofacial cervical, da cintura escapular e dorso. Estes estudos embasam novas opções para pacientes com síndromes dolorosas resistentes a terapias atuais.
O tratamento adjuvante com fisioterapia é importante para maximizar os benefícios da TxB. Alongamento passivo tem um benefício particular imediatamente após as injeções de toxina botulínica, assim como o relaxamento muscular por massagem profunda e aumento da amplitude de movimento dos músculos, tendões e ligamentos. Uma vez que a dor se tornar tolerável, exercícios ativos de alongamento podem ser iniciados. O objetivo destes exercícios é alcançar uma re-educação neuromuscular, quebrando o ciclo espasmo-dor, amplificado por sensibilização central. Então, a postura e a mecânica articular devem melhorar e reflexos tendinosos normais podem ser re-estabelecidos .  
 
4. TxB-A  NO TRATAMENTO DA DOR LOMBAR CRÔNICA
 
Na dor lombar crônica os principais critérios de inclusão para uso da toxina botulínica são: 1)Dor há no mínimo 6 meses; 2) Idade mínima de 18 anos; 3) Falha no tratamento medicamentoso preconizado ou em tratamento cirúrgico. Os critérios de exclusão são: 1)Ressonância eletromagnética lombo-sacra anormal, requerendo cirurgia urgente ou atenção médica; 2)Gravidez ou o seu planejamento em curso; 3)Desordens na transmissão neuromuscular; 4)Conhecida alergia ou toxicidade à toxina botulínica tipo A; 5) Litígio em curso, como apresentado na tabela I.
 
INCLUSÃO EXCLUSÃO 
* Dor há no mínimo 6 meses
* Idade mínima de 18 anos
* Falha no tratamento medicamentoso preconizado ou em tratamento cirúrgico
* Ressonância magnética lombo-sacra anormal, requerendo cirurgia urgente
* Gravidez em curso ou seu planejamento
* Desordens na transmissão neuromuscular
* Conhecida alergia ou toxicidade à TxB-A 
* Litígio em curso
Tabela I
 
A aplicação na dor lombar pode ser unilateral ou bilateral, baseado no padrão predominante de distribuição da dor. O primeiro local de injeção é selecionado ao nível da vértebra de dor mais intensa (definido pelo paciente e pelo médico através de palpação digital muscular profunda). Injeções subseqüentes são aplicadas pelo menos um e freqüentemente dois níveis acima e abaixo da localização da dor. Além disto os pacientes podem receber injeção em cinco pontos da musculatura paraespinhal entre os níveis L1 e S1. Quando a dor se estende lateralmente, uma mesma dose é feita mais lateralmente ao nível do músculo paraespinhal.. A dose por injeção (por ponto) é feita com 40 UI para pacientes magros e 50UI para pacientes com peso normal ou acima. A dose total por sessão pode variar de 200 a 500 unidades dependendo de presença de dor unilateral ou bilateral .
Anestésicos locais podem ser usados como veículos para TxB-A, sem alterar seus efeitos clinicos .
O término da analgesia após a sua aplicação no uso em lombalgia, ocorre em 3 a 4 meses.  
Devido ao seu custo, seria prudente reservar esta modalidade de tratamento a pacientes que experimentam sintomas crônicos, pois muitos pacientes que experimentam episódios agudos de dor lombar, recuperam-se independentemente do tratamento instituído .
 
5. CONCLUSÃO
 
A terapia com TxB-A é segura e bem tolerada em desordens dolorosas crônicas, onde regimes de farmacoterapia podem sabidamente provocar efeitos colaterais. O tratamento com TxB-A inicialmente de alto custo, deveria ser considerado devido a baixa incidência de efeitos colaterais e, quando necessária internação hospitalar de curto período. Outra vantagem é a redução de medicamentos adjuvantes e tempo de ação, com duração de 3 a 4 meses por dose, diferentemente do uso contínuo de outras medicações.
 Pesquisas futuras serão necessárias para se estabelecer a eficácia da TxB-A em desordens dolorosas crônicas e seu exato mecanismo de ação no alívio da dor, bem como seu potencial em tratamentos multifatoriais .
 
 
REFÊRENCIAS
 
AOKI, K.R. Pharmacology and immunology of botulinum toxin serotypes. J Neurol., 2001, 248 (1):3-10.
DIFAZIO, M; JABARI, B; A focused review of the use of botulinum toxins for low back pain, The Clinical Journal of Pain, 2002, 18: 155-162
FREUND, B; SCHWARTZ, M. Temporal Relationship of Muscle Weakness and Pain Reduction in subjects Treated with Botulinum Toxim A. The Journal of Pain, 2003, 4(3):159-165
GASSNER, H. G; SHERRIS, D. A; Addition of an anesthetic agent to enhance the predictability of the effects of  botulinum toxin type A injection: a randomized controlled study, Mayo Clin Proc, 2000, 75(7): 701-704
JABBARI, B; NEY, J; SICHANI, A; MONACCI, W; FOSTER, L; DIFAZIO, M. Treatment of Refractory, Cronic Low Back Pain with Botulinum Neurotoxin: An Open-Label, Pilot Study. Pain Medicine 2006, 7(3):260-264.
LANG, A. History and uses of BOTOX (botulinum toxin type A). Lippincotts Case Manag, 2004, 9(2):109-112.
LANG, A. M.; Botulinum toxin type A therapy in cronic pain disorders, Arch Phys Med Reabil, 2003, 84(1): S69-73
PORTA, M. A. Comparative trial of botulinum toxin type A and methilprednisolona for the treatment of myofascial pain syndrome and pain for chronic muscle spasm. Pain, 2000, 85:101-105.
PULLMAN, S. L. The Myriad uses of Botulinum Toxin. Ann Internal Medicine, 2005, 143: 838-839.
PURVES, D. et al. Neuroscience.3.ed. Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2004. p.110-116.
SETLER, P.E. Therapeutic use of botulinum toxins: background and history. Clin J Pain, 2002, 18(6):119-124.
UNNO, E.K; SAKATO, R.K; ISSY, A.M; Estudo Comparativo entre Toxina Botulínica e Bupivacaína para Infiltração de Pontos-Gatilho em Síndrome Dolorosa Miofascial Crônica. Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005, 55(2):250-255.
WENZEL, R.G. Pharmacology of botulinun neurotoxin serotype A. Am J Heath-Syst Pharm, 2004, 61(6):55-60.
WOHLFARTH, K; KAMPE, K; BIGALKE, H. Pharmacokinetic properties of different formulations of botulinum neurotoxin type A. Mov Disord, 2004, 19 (8):65-67.

+ artigos